近年来，多项“肠道菌群—靶器官轴”的研究已证明肠道菌群在调节宿主的健康和疾病中发挥着重要作用。结合“16S/宏基因组+代谢组”的检测方法成为此类研究的经典手段。随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学的快速发展，我们发现宿主组织的异常往往伴随着细胞群内部表达的变化，这使得通过组织层面观察细胞成为解析个体疾病异质性的常用方法。因此，将单细胞转录组和空间组学纳入“肠-靶轴”研究，能够更细致地阐明肠道菌群的代谢产物如何诱导组织细胞异常表达，进而致使组织病变，这也将提升相关研究的发表层次，丰富“肠-靶轴”的研究内容。

今天，我们分享一篇由复旦大学团队发表在《Nature Aging》上的研究性文章，标题为“Gutmicrobial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”。该研究结合宏基因组、代谢组、单细胞转录组、转录组及蛋白磷酸化数据，揭示了肠道菌群分泌的代谢产物能够启动细胞衰老程序，从而诱导小鼠肾脏和肺部组织的衰老。此外，使用外源性衰老抑制剂能有效逆转衰老进程。

在研究中，作者对132例年龄在22至104岁之间的健康个体的血浆样本进行靶向代谢组检测，同时对粪便样本进行宏基因组检测；并对接受PAGln腹腔注射的小鼠及对照组的小鼠肾脏和肺部组织进行单细胞转录组（scRNA-seq）检测；此外，还对PAGln处理的人脐静脉内皮细胞进行转录组（RNA-seq）检测。

研究结果显示，肠道微生物群产生的共代谢产物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）与年龄密切相关。分析结果揭示，在所有群体的血浆样本中共检测到166种代谢物，表现出明显的年龄特异性。这些代谢物在苯乙酸的代谢通路中富集，并且PAGln及其前体苯乙酸的浓度随年龄的增长而增加，这一发现也在后续验证队列中得到了印证。

研究还表明，血浆中的PAA和PAGln与肠道微生物的组成特征有显著关联。在Older人群中，肠道微生物组成与PAA和PAGln的浓度呈正相关，提示Older人群可能具备更强的PAA合成能力。另外，通过实验发现PAGln不仅在体内，也在体外条件下均能诱发细胞衰老。

为深入探索PAGln是如何诱导细胞衰老的，研究团队使用RNA-seq对PAGln处理的人脐静脉内皮细胞进行分析，结果发现，PAGln组的差异表达基因主要参与了线粒体相关通路。此外，PAGln通过ADR-AMPK途径诱导线粒体功能障碍与DNA损伤，进一步促进细胞衰老。

最后，研究显示，阻断ADR信号通路或通过衰老细胞清除法（senolytics）可以有效减轻PAGln引发的衰老反应。这一系列研究不仅增强了我们对肠道菌群如何影响机体衰老机制的认知，同时为未来的抗衰老策略提供了新的思路和潜在靶点。

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